สาเหตุของเยื่อหุ้มหัวใจอักเสบมักระบุได้ยาก อาจไม่พบสาเหตุ (เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบที่ไม่ทราบสาเหตุ) สาเหตุเยื่อหุ้มหัวใจอักเสบอาจรวมถึง การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันหลังจากหัวใจได้รับความเสียหายจากอาการหัวใจวายหรือการผ่าตัด  หัวใจ (กลุ่มอาการเดรสเลอร์ หรือที่เรียกว่ากลุ่มอาการกล้ามเนื้อหัวใจตายภายหลังหรือกลุ่มอาการบาดเจ็บโปสการ์ด) การติดเชื้อเช่นCOVID-19 ความผิดปกติของการอักเสบ รวมทั้งโรคลูปัสและโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ การบาดเจ็บที่หัวใจหรือทรวงอก ภาวะสุขภาพเรื้อรังอื่น ๆ รวมถึงไตวายและมะเร็ง